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Doenças raras da retina: trabalho de detetive para a visão

A cegueira noturna é um sintoma típico da doença da retina, retinite pigmentosa, em seus estágios iniciais.

Uma equipe do Instituto de Oftalmologia Molecular e Clínica de Basileia (IOB) e da Universidade de Basileia está em busca das causas das doenças hereditárias da retina. Ao fazê-lo, os investigadores estão a estabelecer uma base importante para terapias genéticas destinadas a combater a perda de visão.

Existem mais de 20 doenças genéticas raras que levam à degradação progressiva da retina e à perda de visão – e estas doenças, que têm nomes como retinite pigmentosa ou distrofia macular, são extremamente variadas em termos de genética.

Por exemplo, a mais conhecida das doenças hereditárias da retina, a retinite pigmentosa, pode ser desencadeada por alterações em qualquer um dos 65 genes. Por outro lado, a esmagadora maioria das doenças raras é causada por alterações em apenas um gene específico.

Nos casos de retinite pigmentosa, os pacientes inicialmente percebem que não conseguem mais enxergar bem à noite. Numa fase mais avançada da doença, perdem a visão periférica – o seu campo de visão estreita-se num túnel que fica cada vez mais pequeno antes de se fechar completamente. A distrofia macular funciona ao contrário: os pacientes primeiro perdem o centro do campo de visão, de modo que não conseguem mais reconhecer rostos, ler sinais ou ver a tela do celular.

As esperanças de combater doenças deste tipo baseiam-se em terapias genéticas destinadas a manter ou restaurar a visão. Graças a métodos como a tesoura do gene Crispr-Cas9, bem como aos refinamentos desta tecnologia, pode ser possível corrigir o erro no gene afetado. Usando esta técnica, seria mais fácil tratar o olho do que muitos outros órgãos porque é mais acessível para terapia. O único problema é que primeiro você precisa esclarecer qual gene precisa de reparo.

Uma agulha num palheiro

Até agora, já existem mais de 300 genes conhecidos nos quais mutações podem levar à perda de visão. Graças ao moderno sequenciamento de DNA e às análises computadorizadas, pesquisadores liderados pelo professor Carlo Rivolta descreveram vários novos genes nos últimos anos. “Além do DNA de pacientes examinados no Hospital Universitário de Basileia (Augenspital), também recebemos casos inexplicáveis ​​de outros hospitais. Em dois em cada três casos, conseguimos identificar a causa genética”, explica o líder do Serviço Oftalmológico. Grupo de pesquisa em genética do Instituto de Oftalmologia Molecular e Clínica de Basileia (IOB), associado à Universidade de Basileia.

No entanto, esta é tudo menos uma tarefa trivial. Rivolta compara a busca pela mudança genética decisiva à busca por um único grão de areia em duas latas de lixo cheias desse material. Dado que o genótipo varia ligeiramente de pessoa para pessoa em milhares de locais, como identificar o local que desencadeou a doença?

Filtrando e comparando

É acima de tudo um processo de filtragem, diz Rivolta. “Ao comparar o material genético do paciente com o de muitas outras pessoas, podemos separar as variantes que ocorrem com frequência no DNA”. Variantes particularmente raras são marcadas como suspeitas e comparadas com os dados do genoma de outras pessoas afetadas por doenças da retina.

No genoma humano, a maioria dos genes está presente em duas cópias, uma herdada do pai e outra da mãe. A maioria das doenças da retina são recessivas – por outras palavras, desde que apenas uma cópia do gene carregue uma mutação, a pessoa será um “portador saudável” (ver caixa “Risco de consanguinidade” abaixo). Os sintomas só aparecem se houver defeitos em ambas as cópias do gene. Esses defeitos podem ser alterações em diferentes posições da sequência de DNA do gene.

Afinal, mutações silenciosas não são tão silenciosas

A proporção de casos inexplicáveis ​​continua a diminuir graças a análises elaboradas de genótipos, como as desenvolvidas pela equipe de Rivolta, entre outras – especialmente porque houve uma repensação sobre o que procurar: “Por exemplo, no passado, quase nenhuma atenção foi dada a mutações silenciosas”, explica Rivolta. Estas são alterações no código do DNA que na verdade não causam qualquer alteração na sequência dos blocos de aminoácidos da proteína. Os investigadores sabem agora que mesmo mutações deste tipo podem perturbar gravemente a produção de proteínas. Algo semelhante acontece com mutações que estão fora da sequência de codificação real do genótipo.

Rivolta está convencido de que num futuro não muito distante será possível tratar muitas doenças da retina através de terapias genéticas. Ele diz que há certamente interesse por parte da indústria e que, se uma nova terapia genética for desenvolvida, existem bases de dados relevantes que poderiam ser utilizadas para recrutar pacientes que poderão beneficiar do tratamento – tudo graças ao trabalho de investigação dos geneticistas.

No decorrer das suas análises, os investigadores que trabalharam sob a orientação de Carlo Rivolta também investigaram quantas pessoas na população são portadoras saudáveis ​​de mutações que levam a doenças da retina se afectarem ambos os alelos. Este trabalho indicou que aproximadamente cada segunda pessoa é portadora saudável. No entanto, como as mutações podem ocorrer em mais de 300 genes diferentes, é muito raro que duas pessoas portadoras de uma mutação exactamente no mesmo gene tenham um filho juntas.

Uma exceção são os casais que são parentes de sangue: dado que a mutação genética é transmitida através da árvore genealógica, dois portadores saudáveis, com parentesco distante, podem transmitir a mesma mutação a descendentes conjuntos. “Casais que são parentes de sangue têm maior risco de produzir filhos com uma doença rara da retina”, diz Rivolta. Ele acrescenta que, em média, correm um risco ainda maior do que os pais não aparentados, que sofrem de uma doença rara da retina. “No caso deles, é muito provável que genes diferentes sejam afetados – e como a prole herda apenas uma cópia mutada de cada gene, a criança provavelmente se tornará um portador saudável”.

Numa série de artigos em várias partes entre o Dia Internacional das Doenças Negligenciadas (30 de Janeiro) e o Dia das Doenças Raras (29 de Fevereiro), destacamos a investigação realizada na Universidade de Basileia que visa melhorar a nossa compreensão destas doenças e impulsionar novas abordagens terapêuticas.

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